Low Grade Astrozytomas
Niedrig-maligne Astrozytome sind Tumoren des Hirngewebes. Bei den Patienten handelt sich statistisch vorwiegend um junge Männer, die sich klinisch mit einem erstmaligen cerebralen Krampfanfall präsentieren. Dabei zeigt sich typischerweise im nativ-CCT eine hypodense hochparietale Läsion. Der folgende Artikel geht auf alle Aspekte der Erkankung kurz ein.
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Inzidenz, Altersverteilung, Geschlechtsverteilung
Die durchschnittliche jährliche Inzidenzrate (Neuerkrankungen) der niedrig-maligen Astrozytome (Low Grade Astrozytomas = LGA) beträgt 0.9 auf 100.000 Einwohner. Das mittlere Alter von Patienten mit LGA beträgt 35 Jahre. Zur Geschlechtsverteilung ist bemerkenswert, das ca. 55-65% der Patienten Männer sind.
Familienanamnese, Komorbidität und genetische Faktoren
Es gibt keine Häufung von LGA innerhalb ethnischer Gruppen. Phakomatosen gehen mit einem erhöhten LGA-Risiko einher. Die Neurofibromatose Typ 1 macht Optikusgliome. LGA stellen 15% der Gliome in Hirnstamm, Cortex und Kleinhirn dieser Patienten. Patienten mit Tuberöser Sklerose erleiden in 5% der Fälle im Teenageralter subenpendymale Riesenzellastrozytome im Bereich des Foramen Monroe.
Prädilektionsstellen
LGA finden sich vorwiegend im Bereich der Konvexität und dort im Frontallappen und im Temporallappen. Die Tumoren entwickeln sich im Bereich der weißen Substanz der Hemisphären und liegen meist subcortikal.
Symptome
Das bei weitem häufigste erste klinische Symptom bei über 50% der Patienten ist ein Krampfanfall. Der Mechanismus der Symptome ist die Infiltration und Destruktion benachbarter Neuronen. Durch einen Verdrängungsdruck kommt es zum Hirndruck. Das häufigste gemeinsame Zeichen dieser Mechanismen ist ein Papillenödem. Kopfschmerzen, Lethargie und Persönlichkeitsveränderungen sind häufige Zeichen eines beginnenden Hirndruckes. Fokale neurologische Zeichen gehen der Diagnosestellung häufig Jahre voraus.
Technische Untersuchungsbefunde
LGA zeigen in der Hirnangiographie typischerweise keine pathologische Vaskularisierung. Das CCT mit Kontrastmittel zeigt meist nicht Kontrastmittel-anreichernde, runde, hochparietale oder frontotemporale „Infarktareale“, korrekterweise Hypodensitäten mit lokalem Masseneffekt. Gelegentlich sieht man unscharfe Hypodensitäten im nativ-Scan, manchmal ein „Marklagerödem“ aber auch „zystische“ Formationen. Patienten, bei denen es zu einer Kontrastmittel-Anreicherungen eines LGA-Areals kommt, haben ein sieben mal höheres Risiko für ein Tumorrezidiv. In der Kernspintomographie sieht man üblicherweise in der T1-Sequenz homogene Hypodensitäten und in der T2-Sequenz homogene Hyperdensitäten. Im allgemeinen findet man keine Nekrosen, keine Blutung, keine Kontrastmittelanreicherung. Vereinzelt sieht man pathologisch strukturierte isodense Formationen in der T1-Wichtung der Kernspintomographie. Im PET-Scan stellt sich das LGA hypometabolisch dar, es ist also szintigraphisch ein „kalter Knoten“. Dedifferenzierungen innerhalb des LGA führen gelegentlich zu malignen Zwischenstufen, die dann im PET-Bild zu „hot spots“ innerhalb des „kalten Knotens“ führen. Der Liquorbefund ist bei Patienten mit einem LGA in der Regel normal. Zusammenfassend gesagt gleicht ein Astrozytom in den technischen Untersuchungsbefunden dem Bild eines Schlaganfalles.
Pathologie
Pathologen unterscheiden zwei Formen von Astrozytomen, das protoplasmatische Astrozytom (PPA) und das fibrilläre Astrozytom (FA). Bei der makropathologischen Untersuchung (Beurteilung des Gewebes mit bloßem Auge) imponiert das PPA als eine weiche grau Cortexexpansion. Der Tumor geht ohne genaue Grenze ins Gesunde über und zeigt manchmal zystische Formationen im Gewebeschnitt. Im Gegensatz dazu erscheinen die FA von festerer Gewebekonsistenz zu sein.
In der mikropathologischen Untersuchung (Beurteilung des Gewebes im Mikroskop) zeigen die PPA zeigen eine gleichmäßige Verteilung der Tumorzellen in einer eosinophilen Matrix. Die Astrozyten sind plump und arm an Fortsätzen. Mikrozysten kommen vor. Man sieht wenig Blugefäße. Die FA zeigen eine Durchsetzung des Gewebes mit Neuroglia-Fibrillen. Man sieht nur wenige Mitosen. Das allgemeine mikroskopische Bild eines LGA kann folgendermaßen beschrieben werden: Vorbestehende Blutgefäße werden verdrängt, das infiltrierte Gewebe ist gut erhalten, die Leptomeningen können infiltriert sein und der Tumor kann z.Bsp eine Gewebebrücke durch die Sylvische Fissur bilden, dennoch ist eine Liquoraussaat eine Rarität. Gelegentlich gibt es degenerative Veränderungen innerhalb von Mikrozysten mit Verkalkungen.
In der Elektronenmikroskopie sieht man intermediäre Filamente einer Größe von 7-11 nm im Zellplasma. Mikrotubuli finden sich in manchen Zellfortsätzen. Der wichtigste immunhistochemische Befund ist: beim PPA ist das GFA-Protein negativ und beim FA ist das GFA-Protein positiv.
Inzidenz und Ursachen für die maligne Transformation des Tumors
Diese Frage ist außerordentlich wichtig, da sie die Klassifikation und die Prognose dieser Tumorerkrankungen betrifft. Man findet in Gewebeproben resezierter LGA nicht selten kleine anaplastische Foci, d.h. Areale mit höhermalignen Tumorzellpopulationen. Im folgenden stelle ich dazu die wichtigsten klinischen Studien in Kurzform dar.
- Scherer 1940 fand als Erstautor in 13/18 Fällen Anaplasien.
- Russell und Rubinstein beschreiben 1989 in 55 Autopsien 50% anaplastische Foci. Dieselben Autoren fanden in 129 Autopsien von Glioblastoma multiforme in ca 30% der Fälle Hinweise für eine Genese aus Astrozytomen.
- Müller et al 1977 untersuchten 72 Patienten mit der initialen Diagnose LGA. Zum Zeitpunkt eines Rezidiv zeigte 15% unveränderte Pathologie, 55% anaplastische Astrozytome und 30% multiforme Glioblastome. Die durchschnittliche Dauer zwischen Erstdiganose und Rezidiv war 2.5 Jahre.
- Laws et al 1984 fanden bei 79 Patienten mit rezidivierendem Tumorwachstum eine Dedifferenzierung zu höhregradigen Astrozytomformen in 50% der Fälle.
- Piepmeier hingegen fand lediglich bei 13% der untersuchten Patienten bei TU-Rezidiv oder Autopsie eine maligne Transformation. Allerdings war der mittlere Followup kurzfristig (5Jahre).
Zusammenfassend kann man sagen, daß der Nachweis anaplastischer Foci zum Zeitpunkt einer zweiten Resektion nicht notwendigerweise das Resultat eines initialen Sampling Error darstellt. Oder einfach ausgedrückt: gutartige Astrozytome verwandeln sich mit großer Wahrscheinlichkeit im Laufe der Zeit in bösartige Tumoren.
Zur Frage der Ursachen der malignen Transformation liegen folgende Befunde vor. Beim Übergang vom niedrig-malignen Astrozytom über anaplastische Astrozytom zum Glioblastom zeigt das LGA 0% p53-Mutationen, das Anaplastische Astrozytome 36% p53-Mutationen und Glioblastome 28% p53-Mutationen. Man findet außerdem eine deutliche Zunahme von Anomalien des Chromosom 10: bei LGA 0%, beim AA 23% und beim GB 61%.
Therapie
Zunächst ist zu sagen, das bei der Behandlung der LGA die Operation des Tumors im Vordergrund steht. Das generelle Konzept für einen Therapieplan von LGA-Patienten ist allerdings umstritten. Die erste Regel für jede Tumorchirurgie lautet, so früh wie möglich zu operieren. Da allerdings durch verbesserte bildgebende Verfahren zunehmend Diagnosestellungen erfolgen bevor Patienten neurologische Ausfälle erlitten haben, wurde vorgeschlagen in solchen Fällen, wo eine Operation zu einem postoperativen neurologischen Defizit führen wurde diese zu verschieben, bis der Tumor radiologische Veränderungen zeigt. Diese Empfehlung wurde angesichts der Tatsache gemacht, daß eine Verlängerung der Lebenserwartung von LGA-Patienten durch eine frühzeitige OP nicht bewiesen ist.
- Recht et al 1992 verglichen 26 Patienten mit LGA und nachfolgend verzögerter OP mit 20 Patienten mit unmittelbar nach Diagnosestellung folgender OP. Es fand sich kein signifikanter Unterschied im Ausmaß der Tumor-Dedifferenzierung, noch bei der Lebenserwartung. In der abschließenden Zusammenfassung hieß es: „deferring surgery will not make worse outcome“.
Es exsistiert dabei folgendes Problem. 30% der Patienten mit histologisch nachgewiesenem anaplastischen, also höhergradigem Astrozytom und 4% der Patienten mit einem Glioblastom zeigten im CCT keine Kontrastmittelanreicherung. In diesen Fällen ist es fatal sich auf die radiologische Diagnose eines LGA zu verlassen. Es ist also im Zweifelsfall immer wünschenswert wenigstens eine Biopsie zu gewinnen.
Zur Operationsmethode ist folgendes zu sagen: natürlich sollte weit im Gesunden reseziert werden. Nach Guthrie und Laws 1990 sollte dabei das Tumorzentrum gesucht werden und dann nach peripher reseziert werden. Dies kann CT- oder MRI-gesteuert stereotaktisch erfolgen. Stereotaktische Resektionen kleiner Tumoren oder stereotaktische Biopsien werden heute praktisch ambulant vorgenommen.
Der Stellenwert der Strahlentherapie der LGA. Es gibt keine randomisierte, kontrollierte und prospective klinische Studie zur Frage einer postoperativen Strahlentherapie von LGA-Patienten. Kaum eine der publizierten Studien ist auch nur in einzelnen Aspekten der Auswahl der Patienten, Alter, Ausmaß oder Lokalisaiton des Tumors, pathologischer Klassifikation, Strahlendosis der bestrahlten Patienten etc miteinander vergleichbar.
- Bouchard und Peirce 1960 zeigten, daß bei 81 LGA-Patienten mit einer postoperativen Bestrahlung gegenüber 71 LGA-Patienten ohne Bestrahlung die 3-Jahres Überlebensrate gleich war (62% gegenüber 59%), aber die 5 Jahres-Überlebensrate der bestrahlten Gruppe verbessert war (49% gegenüber 38%).
- Gol et al 1961 berichten ahnliches in einer Studie mit 194 LGA-Patienten.
- Uhilein et al 1966 behaupten das Gegenteil in einer Studie der Mayo-Klinik.
- Garcia et al 1985 berichten retrospektive von 86 Patienten über einen Zeitraum von 1950 bis 1979: 3-Jahresrate Bestrahlt/nichtbestrahlt: 61/35%. 5-Jahresrate bestrahlt/nichtbestrahlt 40/22%. 10-Jahresrate bestrahlt/nichtbestrahlt 9/9%.
Trotz der prinzipiell erheblichen Mängel aller durchgeführten Studien, kann man sagen, daß die Mehrzahl der im englischsprachigen Raum publizierten Studien einen Vorteil für die Patienten durch eine postoperative Bestrahlung von LGA-Patienten ausweisen. Komplikationen ergeben sich aus der Strahlennekrose des Hirngewebes. Diese tritt aber eher bei Ganzkopfbestrahlungen auf.
Es existieren keine Studien, die einen Nutzen für die Patienten durch eine Chemotherapie des LGA belegen.
Die Hauptursache für ein Therapieversagen ist ein lokales Rezidiv.
Im Falle der Notwendigkeit einer Rezidivtherapie ist der erste Schritt eine Biopsie. Bei weiterhin bestehendem LGA erfolgen radiologische Kontrollen. Bei weiterem Wachstum des Tumors wird eine Resektion notwendig werden. Bei maligner Transformation ist eine aggressivere Therapie notwendig. Die Zweitbestrahlung eines LGA-Rezidivs ist bisher ein experimentelles Verfahren.
Prognose
Die 5-Jahres Überlebensrate beträgt 40-50%. Die 10-Jahres Überlebensrate beträgt 20-30%. Jüngste Daten 5-YS 65%, 10-YS 40%.
Zusammenfassung
- Merke: Hirntumoren sind keine Seltenheit!
- Merke: Der typische Patient ist ein junger Mann mit einem erstmaligen Krampfanfall und einem hochparietalen runden „Infarktherd“ im nativ-CCT.
Anhang: Hemisphärische Astrozytome bei Kindern
Häufigster Tumor mit hemisphärischer Lokalisation im Kindesalter sind Astrozytome. 8% aller pediatrischen intracraniellen Neoplasien. Peak inzidenz 8-12 LJ. Keine predilection fürs Geschlecht. Häufung bei Phakomatosen. Presenting clinical Symptoms Kopfschmerz, Schwindel, Erbrechen, Krampfanfälle, Papillenödem. Gelegentlich fokales neurologisches Defizit (Hemiparese). 50% der OP-Resektate radiologisch diagnostizierter hemisphärischer Astrozytome sind LGA. Das cystisch Juvenile Pilocystische Astrocytom ist eine gelegentliche Subform. Die Behandlung erfolgt mit maximal totaler Resektion. LGA-Patienten mit totaler Resektion erhalten post-OP radiologische Kontrollen. LGA-Patienten mit signifikanten Residuen post OP werden bestrahlt. HGA erhalten Bestrahlung und Chemotherapie unabhängig von Residualtumor. LGA bei Kindern haben eine hohe 10YS-Rate.
Quellen
- Andrew H. Kaye und Edward R. Laws Jr. (Ed.), Brain Tumors. Churchill Livingstoe, Edinburgh 1995. ISBN 0-443-04840-1
- D.S. Russel and L.J. Rubinstein (Ed.), Pathology of Tumors of the Nervous System. Baltimore 1989.
- J. Bouchard et. al., 1960. American Journal of Radiology 84: 610-628.
- D.M. Garcia et. al., 1985. Cancer 55: 919-927.
- A. Gol, 1961. Journal of Neurosurgery 18: 501-506.
- E.R. Laws Jr. et. al., 1984. Journal of Neurosurgery 61: 665-673.
- W. Müller et. al., 1977. Acta Neurochirurgica (Wien) 37: 75-91.
- J.M. Piepmeier, 1987. Journal of Neurosurgery 67: 177-181.
- L.D. Recht et. al., 1992. Annals of Neurology 31: 431-436.
- J.H. Scherer, 1940. American Journal of Cancer. 40: 159-198.
- A. Uihlein et. al., 1966. Acta Radiologica. 5: 67-78.
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