Neurofibromatose Typ 1

Die Neurofibromatose Typ I (Syn.: Neurofibromatose oder Morbus Recklinghausen, periphere Neurofibromatose) ist eine vererbte Erkrankung, die vor allem Haut und Nervensystem betrifft. Daher wird sie den neurokutanen Erkrankungen zugeordnet.

Typische Veränderungen an der Haut sind mehrere Café-au-lait-Flecken sowie Neurofibrome. Im zentralen Nervensystem treten gehäuft Tumore verschiedener Lokalisationen auf. Patienten können minderbegabt sein und neigen zu epileptischen Anfällen. Des Weiteren können Augen und Knochen mit betroffen sein.

Die Neurofibromatose wird durch eine Veränderung in einem Gen hervorgerufen, welches normalerweise hemmend auf die Zellteilung Einfluss nimmt. Es kommt daher zu überschießender Gewebsvermehrung und damit zu den typischen Veränderungen. Die Diagnose wird meist anhand des klinischen Bildes bereits in der Kindheit gestellt.

Da es sich bei der Neurofibromatose Recklinghausen um eine genetische Erkrankung handelt, ist eine Therapie, welche die Ursache beseitigt nicht möglich. Es werden daher nur Veränderungen behandelt, die für den Patienten störend oder gefährlich sind.

Inhaltsverzeichnis

1 Geschichte 2 Inzidenz, Erbgang und Epidemiologie 3 Pathogenese und Molekularbiologie 4 Pathologie 5 Klinische Manifestationen 5.1 Haut 5.2 Neurologie 5.3 Augen 5.4 Knochen 6 Diagnose 7 Behandlung 8 Prognose 9 Quellen 9.1 Bücher 9.2 Artikel in Zeitschriften 10 Weblinks

Geschichte

thumb|150px|Joseph Merrick Eine eher anekdotische Erstbeschreibung findet sich bei R.W. Smith 1849. Von Recklinghausen legte 1882 die erste präzise klinische und pathologische Charakterisierung vor. Alex Thomsen gab um 1900 die ersten statistischen Daten und eine ausführliche Bibliographie.

Die wohl bekannteste Fallgeschichte eines NF-I-Patienten ist die von Joseph Merrick, dem sogenannten “Elefantenmenschen”, dessen Leben im viktorianischen England Grundlage für Bücher und Filme wurde. Merricks schwere Entstellungen prägten lange Zeit die weitverbreiteten falschen Vorstellungen von der Monstrosität der Patienten mit einer Neurofibromatose Typ I.

Die Neurofibromatose Typ 1 war die erste erbliche Tumorerkrankung, deren molekularer Mechanismus aufgeklärt werden konnte. Man konnte das Gen erst klonieren, nachdem man die Patientenpopulationen mit Hilfe der Lisch-Knötchen, welche nur bei Neurofibromatose Typ I auftreten, selektiert hatte.

Inzidenz, Erbgang und Epidemiologie

Man schätzt etwa 30 - 40 Erkrankte auf 100.000 Einwohner, was einer Erwartung von einem betroffenen Kind pro 2.500 - 3.300 Geburten entspricht. In der Hälfte der Fälle geht man davon aus, dass eine Neumutation zu den Veränderungen im Erbgut führt. Alle bisherigen Beobachtungen bestätigen den autosomal dominanten Erbgang, was bedeutet, dass ein betroffener Elternteil mit einer Wahrscheilichkeit von 50 % die Erkrankung auf seine Kinder weitergibt. Man findet keine unterschiedlichen Häufigkeiten in verschiedenen Regionen der Erde oder unter Angehörigen anderer ethnischer Gruppen. Allerdings erkranken Männer etwas häufiger als Frauen.

Pathogenese und Molekularbiologie

Der Neurofibromatose Typ-I-Lokus liegt auf dem Chromosom 17q11.2. Er ist komplex und kodiert möglicherweise für ein den intrazellulären Signalpfad modulierendes Protein. Das Neurofibromatose Typ I-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 17 Band 11.2 und umspannt ca. 400.000 Basenpaare. In einem mehr als 40.000 Basenpaare großen Intron des Neurofibromatose Typ-I Gens finden sich drei Gene in entgegengesetzter Leserichtung: OMPG codiert für ein membrangebundenes Glycoprotein des Oligodentrozyten-Myelins, EVI2A und EVI2B codieren für virale Insertionssequenzen. Am Neurofibromatose Typ-I Lokus sind Translokationen (1,17) und 17,22), Deletionen, Insertionen und Punktmutationen beschrieben. Die zahlreichen Exons des Gens codieren für ein ca. 11 kb großes Transcript. Ein ca. 7.800 bp umfassender open reading frame des genomischen Lokus erlaubt die Ableitung eines Peptids mit ca. 2.500 Aminosäuren.

Das Neurofibromatose Typ-I Peptid zeigt Sequenz-Homologien mit dem von Säugetieren bekannten GAP (GTPase aktivierendes Protein) und den IRA1 und IRA2 Genen der Hefe. Die GAP-verwandte Domäne des NF-I Peptids bindet in vitro an das ras p21-Protein. Die katalytische Domäne von NF-I stimuliert die GTPase-Aktivität von ras p21. Wenn GTPasen durch ihr (individuelles) GAP aktiviert werden, dann hydrolysieren sie das gebundene GTP zu GDP und sind als solche nicht mehr in der Lage, ihren Effektor zu stimulieren. Dieser Effektor ist im Falle von ras p21 ein über den Phosphatidylinositol-Pfad vermitteltes mitogenes Signal. Defekte GAPs können somit ein mitogenes Signal nicht mehr abschalten, die Zellen proliferieren unkontrolliert.

Pathologie

Bei den kutanen Hauttumoren dominieren bindegewebige Veränderungen, die einen Ersatz von Kollagen durch ein violettes gelatinöses Bindegewebe zeigen. Ihre endoneuralen Fibroblasten unterscheiden sich pathologisch vom Fibroblastom durch Palisadenbildung. Die Melanosomen der Basalzellen in hyperpigmentierten Feldern können extreme Größe erreichen. Sie scheinen charakteristisch zu sein für die NF-I und treten beim Albright-Syndrom nicht auf.

Die plexiformen Nerventumore aus Schwannzellen und endoneuralen Fibroblasten bei der Neurofibromatose Typ-I unterscheiden sich sehr charakteristisch von der Zellzusammensetzung der unilateralen Optikusgliome, die aus Astrozyten und Fibroblasten bestehen. Die Schwannome der Neurofibromatose Typ-I unterscheiden sich durch Palisadenbildung, Wirbelkörperchen und vakuolisierte Zellen von Fibroblastomen. Geclusterte abnorme Gliazellen scheinen in ähnlicher Form auch bei der Tuberösen Sklerose vorzukommen.

Bei Patienten mit einer Neurofibromatose Typ I können auch bösartige Tumore auftreten. Periphere Fibrosarkome und Schwannome können sich ebenso entwickeln, wie zentrale Astrozytome, Glioblastome und Meningeome.

Klinische Manifestationen

Haut

Café-au-lait-Flecken und Farbveränderungen der Achsel sind auffällige Hauterscheinungen. In mehr als 95 % der Fälle finden sich Café-au-Lait-Flecken bei Patienten mit der Neurofibromatose Recklinghausen. Etwa 80 % weisen mehr als sechs große hyperpigmentierte Areale auf. Allerdings kommen Café-au-Lait-Flecken auch bei etwa 10% der nicht betroffenen Bevölkerung vor. Es handelt sich bei dieser Veränderung um große (bis zu mehreren Zentimetern), scharf und unregelmäßig begrenzte hell- bis dunkelbraune Flecken. Sie sind am Körper ohne erkennbare Ordnung verteilt. Es liegt eine Vermehrung von Melanozyten vor.
Das sogenannte Freckling (engl. freckle = Sommersprossen, Tüpfel, Sprenkel) ist eine Sommersprossen-ähnliche Verfärbung an Körperstellen, die normalerweise keiner Sonnenbestrahlung ausgesetzt sind. Am auffälligsten sind diese Veränderungen in der Achselhöhle und Leistenregion. Da in etwa 90 % das Freckling bei Patienten mit Neurofibromatose Typ I auftritt, ist es eine diagnostisch wegweisende Erscheinung. Daneben werden auch diffuse Farbveränderungen des Rumpfes (Lentiginose) beschrieben, welche ebenso gehäuft im Bereich der Axillen auftreten.

thumb|Beispiel eines weichen Fibroms, hier am Oberlid Neurofibrome sind Tumore des peripheren Nervensystems, welche sich vor allem im Bereich der Haut bemerkbar machen. Sie treten typischerweise kutan, subkutan oder als plexiforme Neurofibrome auf. Die Haut der Patienten kann mit bis zu 10.000 Tumoren unterschiedlicher Größe bedeckt sein. Sie variieren im Durchmesser von wenigen Millimetern bis zu mehreren Zentimetern je Läsion. Die Neurofibrome können unter der Oberfläche liegen, und dann als hügelige Oberflächenstruktur der Haut auffallen. Andere können halbkugelig auf der Haut aufsitzen oder in Form eines Sackes anhaften. Auffällig ist, dass sie bei Druck in die Tiefe ausweichen, was als Knopflochphänomen bezeichnet wird. Mit diesem einfachen Versuch kann man sehr leicht ein Neurofibrom von einem Lipom unterscheiden. Die Tumore sind normalerweise hautfarben, können aber auch rötlich, bläulich oder violett erscheinen. Die kutanen Neurofibrome weisen eine weiche, homogene Konsistenz auf.
Die tiefer gelegenen, subkutanen Neurofibrome sind derbe Verdickungen, welche von den peripheren Nerven ausgehen. Da die Wucherungen auch auf die Nerven selbst drücken führen sie häufig zu Schmerzen und Empfindungsveränderungen.
Die plexiformen Tumore sind nicht selten im Gesicht, im Nacken, an der Hüfte und am Unterschenkel lokalisiert. Sie erreichen teilweise eine enorme Größe und zeigen den ungewöhnlichen Tastbefund multipler strangförmiger Gewächse (“Sack voll Würmer”).

Neurologie

ZNS-Tumore und neurologische Symptome treten bei der NF-I als ernstzunehmende Probleme auf. Vor allem Tumore der Hirnnerven können chirurgische Interventionen notwendig machen. Akustikus- und Trigeminus-Neurome verursachen Schmerzen. Ein Foramen-Jugulare-Syndrom und Hypoglossus-Tumore bewirken entsprechende Symptome, ein Optikus-Gliom kann eine einseitige Blindheit und Tumore der Spinalwurzeln können Lähmungen verursachen. Darüber hinaus werden verschiedene neurologische Symptome beschrieben: Schulschwierigkeiten, eher selten eine Epilepsie und bei Hypothalamus-Hamartomen eine Pubertas Präcox. Manchmal verursachen Gliawucherungen einen obstruktiven Hydrozephalus.

Augen

Die Lisch-Knötchen der Augen gelten als ein sehr hilfreiches diagnostisches Kriterium, da sie sich bei nahezu allen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 über 20 Jahren finden. Dabei handelt es sich um kleine, rundliche, scharf begrenzte und leicht erhabene Veränderungen in der Regenbogenhaut. Sie haben einen hellen, gelblich bis bräunlichen Farbton. Die Anzahl dieser Veränderungen nimmt mit dem Alter der Patienten zu. Obwohl diese von Melanozyten abstammenden gutartigen Tumore (Hamartome) der Iris bereits 1937 beschrieben wurden, gerieten sie für über 40 Jahre in Vergessenheit. Ihre Bedeutung für die Diagnostik der Neurofibromatose Typ I wurde 1981 wieder entdeckt.

Knochen

Skelettveränderungen treten bei einem Drittel der Patienten auf und bringen die Neurofibromatose-Patienten zum Orthopäden. Extrem ausgeprägte Kyphoskoliosen aufgrund von Fehlentwicklung der Wirbelkörper können vorkommen. Knochenzysten, Hypertrophien, pathologische Frakturen und habituelle Luxationen machen chirurgische Eingriffe notwendig. Minderwuchs und Vergrößerung oder Asymmetrie des Kopfes stellen für die Patienten belastende Symptome dar. Defekte der Orbitahinterwand machen manchmal einen pulsierenden Exophthalmus und täuschen so einen Tumor in der Augenhöhle vor.

Diagnose

Die Neurofibromatose Typ I ist durch folgende zwei Kardinalsymptome ausgezeichnet: Mehr als 95% der Patienten mit einer gesicherten Neurofibromatose Typ I haben mehr als 5 Hyperpigmentierungen der Haut (Cafe-aux-Lait-Flecken). Bei mehr als 90% der Patienten findet man kutane Tumore. Bei den meisten Autoren gelten zudem folgende Symptome als obligatorisch: Der Nachweis von Lisch-Noduli gelingt je nach Studie bei 90 bis 100% der Patienten. Bei ca. 80% der Patienten findet sich eine Axillar-Pigmentierung.

Bei 20% der Patienten findet man große plexiforme Tumore. Alle anderen Tumore (spinale und periphere Neurofibrome, Schwannome der peripheren Nerven etc.) finden sich bei weniger als 5% der Patienten.

Etwa ein Drittel der Patienten hat darüber hinaus unspezifische Symptome wie: Schulprobleme (30%), Minderwuchs (15%), Macrozephalie (25%), Skoliosen (30%). Pseudoarthrosen und Epilepsien treten bei weniger als 5% der Patienten auf.

Diagnostische Kriterien
(2 oder mehrere zutreffende Kriterien)

1)	6 Café-au-lait-Flecken (vor Pubertät größer 5 mm, danach größer 15 mm
2)	axilläre oder inguinale Pigmentierung
3)	2 oder mehr Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom
4)	ein Verwandter ersten Grades mit Neurofibromatose Typ I
5)	2 oder mehr Lisch-Knötchen
6)	Knochenläsionen

Als diagnostisches Kriterium gilt, dass zwei oder mehr der folgenden klinischen Symptome vorhanden sein müssen: mehr als 6 Cafe-au-Lait-Flecken (vor der Pubertät größer als 5 mm Durchmesser, nach der Pubertät größer als 15 mm Durchmesser), axilläre oder inguinale Pigmentierung, zwei oder mehr Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom, ein Verwandter ersten Grades mit einer NF Typ I, zwei oder mehr Lisch-Knötchen, Knochenläsionen.

Behandlung

Da es sich bei der Neurofibromatose Typ I um eine genetisch bedingte Erkrankung handelt, ist eine Therapie, die auf Heilung der zugrunde liegenden Störung abzielt, zur Zeit nicht möglich. Die einzige Behandlungsmöglichkeit besteht daher in der operativen Entfernung der Neurofibrome und Tumore oder ausnahmsweise in deren Bestrahlung. Dabei sollte man allerdings sehr zurückhaltend vorgehen, denn die Operation eines Neurofibroms kann den Funktionsausfall des betreffenden Nerven mit bleibenden Lähmungen zur Folge haben. Tumore des zentralen Nervensystems können derart lokalisiert sein, dass ein operatives Vorgehen ohne Veränderungen an gesundem Gewebe nicht möglich ist. Es besteht außerdem die Möglichkeit, dass Operation und Bestrahlung ein Wachstum der Tumore begünstigen kann.
Daher wird eine sehr genaue Risiko-Nutzen-Abwägung verlangt. Es werden üblicherweise nur solche Veränderungen entfernt, die das Risiko einer bösartigen Entwicklung besitzen. Auch eine schwere neurologische oder orthopädische Symptomatik, gravierende kosmetische Probleme sowie eine drohende Erblindung stellen Gründe für eine Operation dar.

Prognose

Aufgrund des in dem Abschnitt Pathogenese beschriebenen Mechanismus entwickeln sich alle Symptome der Erkrankung erst im Laufe der Zeit. In diesem Sinne besteht auch eine Progredienz. Mit der Vielfalt der genetischen Befunde geht eine Vielfalt der Symptome und Verläufe der Erkrankung einher. Die Sterblichkeit der Patienten ist im Allgemeinen erhöht. Wegen des autosomal dominanten Erbganges wird eine kritische Überprüfung des Kinderwunsches angeraten. Es scheinen Fertilitätsstörungen vorzukommen.

Quellen

Bücher

• Poeck / Hacke: Neurologie, 11. Auflage, 2001, ISBN 3-540-41345-6
• Fritsch: Dermatologie und Venerologie, 2. Auflage, 2003, ISBN 3-540-00332-0
• Lewis P. Rowland: Merrits Textbook of Neurology. 1995. ISBN 0-683-07400-8.

Artikel in Zeitschriften

• Adams: Neurocutaneous Diseases in: Fitzgerald et al.: Dermatology in General Medicine, 1987.
• Roymarie Ballesteret. al.: The NF1 Locus Encodes a Protein Funtionally Related to Mammalian GAP and Yeastt IRA Proteins. Cell 63, 851-859, 1990.
• Luisa Lanfrancone et. al.: Cancer genetics. Current Opinion in Genetics and Development 1994, 4: 109-119.
• Marie-Louise Lubs et. al.: Lisch-Nodules in Neurofibromatosis Type I. 1991 NEJM Vol 324, pg 1264.
• George A. Martin:The GAP-related Domain of the Neurofibromatosis Type 1 Gene Product interacts with ras p21. 1990 Cell Vol 63, 843.
• Toru Nishi et. al.: Differential expression of two types of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene transscripts related to neuronal differentioation. Oncogene (1991), 6, 1555-1599.
• Bruce Ponder: Neurofibromatosis gene cloned. 1990. Nature Vol 346 pg 703.
• Bernd R. Seizinger: NF1: a prevalent cause of tumorigenesis in human cancers?. 1993. Nature genetics Vol. 3 pg. 97.
• Bernd R. Seizinger et al.: Loss of genes on chromosome 22 in tumorigenesis of human acoustic neuroma. Nature 322, 644-647, 1986.
• David Viskochil et. al.: Deletions and a Translocation Interrupt a Cloned Gene at the Neurofibromatosis Type 1 Locus. Cell Vol 62, 187-192, 1990
• Margaret R. Wallace et.al.: Type 1 Neurofibromatosis Gene: Identification of a Large Transcript Disrupted in Three NF1 Patients. Science Vol 249, 181-186, 1990.
• Gangfeng Xu et. al.: The Neurofibromatosis Type 1 Gene Encodes a Protein Related to GAP. Cell 62, 599-608, 1990.
• Gangfeng Xu et. al.: The Catalytic Domain of the Neurofibromatosis Type 1 Gene Product Stimulates ras GTPase and Complements ira Mutants of S. cerevisiae. Cell Vol 63, 835-841, 1990.

Weblinks

• http://www.neurofibromatose.de
• Information der Von Recklinghausen Gesellschaft e. V.

See also: Neurofibromatose Typ 1, Achsel, Astrozytom, Auge, Café-au-lait-Fleck, Deletion, Epilepsie, Erbkrankheit